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    一、冷链药品的特殊性

    药品是一种特殊的商品,冷链药品则是一种更特殊的药品,我们需要花大量的人力、物力维持其生物活性,保证以优质的质量送达到患者的手中。温度控制对于冷链药品来说影响最大,正如英国药品和健康产品管理局的J.Taylor说:“存储和运输温度的控制对于保证药品质量而言至关重要,并且能够使患者免受因控制不当而导致的不合格或无效药品的危害”。

     

罗氏制药质量管理部经理于翡在“2011中国医药商业年度大会”上演讲发言
   罗氏制药质量管理部经理于翡在“2011中国医药商业年度大会”上演讲发言

    药品的存储和分销是药品供应链中的一部分,在多次分销过程中,药品质量可能会因控制不当而受到影响。特别是在目前中国这样一个多级分销的环境下,药品的质量很可能会由于控制不力而受到影响。

    冷链药品是具有非常严格的温度控制的产品,现行GSP将冷藏温度规定为2~10℃,而日常操作中,多数药品的温度要求是2~8℃,其质量和疗效是依赖这个温度范围的,冷链药品通常是蛋白质生物制品,目前科学技术还没有发达到能够找到一种稳定剂来稳定这种生物制剂的生物活性,所以这种情况下我们只能按照药品生物活性喜欢的温度创造环境,保证它的生物活性。

    我们经常说的冷链药品根据药品温控条件的不同可大致分成四个类型:首先是一般的冷链药品,严格讲,就是冷藏链药品,它的温度要求是2~8℃;第二个是冷却链药品,温度要求为8~15℃;第三个是冷冻链药品,温度要求为-20℃(疫苗通常要求这个温度);第四类药品,即深度冷冻链药品,温度要求在-70℃,这些药品基本上是冷链药品的原液,比如赫赛汀是2~8℃的储存状态,但它的原液储存在-70℃环境中。

    冷链药品主要有以下几个特点:1、多数为生物制剂,性质不稳定,其生物活性非常容易受外界环境影响;2、冷链药品对制造、包装过程的要求非常严格;3、冷链药品检测周期相对较长,基本上都是3~6个月的检测周期,而这个检测周期涵盖在有效期之内;4、对日常仓储以及运输过程的温度要求更高。经销商一定要有符合要求的冷库,以及有一套完整的冷链供应系统才能承担冷链药品的运输。

    二、如何保证冷链药品的质量

    药品的质量是检验出来的吗?正确的答案:不是。因为当我们在做质量检验的时候,这个药品是什么样的质量状态,它已经成为一个事实了,只是我们以我们的方法把这个事实反映在检验报告上。既然质量不是检验出来的,那么质量是生产出来的吗?正确答案:是。质量确实是生产出来的,但也不完全是,其实质量是要靠不中断的供应链来保障。一般包括三个环节:制药厂、分销商以及医院和患者。目前我们已经比较关注分销商这个环节,而在未来的若干年之后,相信医院和患者也会被完全的关注到。

    在一个供应链中,生产厂家把药品生产出来以后,经过流通,最后到了患者手中,整个过程环环相扣,中间任何一个环发生断裂,药品的质量都会有很大风险,会直接影响到患者的生命健康。

    冷藏链药品的储存一定要满足温度要求,不能有温度偏差,一旦发生温度偏差,这个药品就会受到影响。高温和冻结是影响蛋白质稳定性的主要因素,过热会导致蛋白质的降解,这样生物活性就降低了;冻结会导致蛋白质机械破碎,而且从某种意义上来讲,冻结风险会更高。例如,生鸡蛋通过高温加热可以成为熟鸡蛋,但是如果做了一个熟鸡蛋,你想把熟鸡蛋变成生鸡蛋,那是不可能的,就是发生了高温偏差,导致蛋白质降解,结构改变,这个改变不会因为事后补救和后续维持改变。

    除此之外,照明和辐射也可以促进蛋白质降解,这种影响发生的概率相对小一点,现行的GMP操作和GSP的操作也都是有照明辐射要求。疫苗是弱毒性的物质,本身会逐渐失去药效,即丧失预防疾病的能力,当疫苗暴露于超出建议的存储温度范围时,会加速失去药效。

    三、维持冷链药品储存温度的方法

    如何维持冷链药品的储存温度呢?方法很简单,主要有二种,第一种是目前应用非常广泛的被动制冷系统,即冷链包装箱。冷链包装箱有很多优势,比较容易进行一个分销渠道不同地点的运输和调拨。但是也有一定局限性,制冷能力和制冷时间有限,靠冰块维持温度。冷链包装箱主要是两个部分组成,一个是泡沫箱,另外一个是冰袋。如果想仅应用冷链包装箱完全达到2~8℃储存要求的话,其实并不容易。首先包装箱必须通过验证,并满足规定或要求;其次药品在箱里摆放的位置以及运输期间外在环境温度、箱子隔热质量(比如泡沫箱的密度、厚度等)、冰块本身的制冷能力等,对于其制冷作用的发挥也产生重要的影响。

    第二种方法是使用主动制冷系统,即冷库或移动的冷藏集装箱。冷藏集装箱用于大规模的调拨甚至空运和海运,它其实就是一个隔热集装箱加外部制冷功能的装置。主动制冷系统它可以无限制冷,只要不中断电源供应。

    四、冷链药品主动制冷系统和被动制冷系统的验证

    (一)作为主动制冷系统,在使用之前如何论证它的温度就是2~8℃,而且保证系统中每个位置都是2~8℃呢?这就需要进行温度分布,通过多点监测(一般冷库基本需要20-30个监测点)来验证制冷机组的设置温度是否合理的;温度探头的位置是否合理;冷库的温度分布是否均匀;最冷点/热点的位置等。另外,用于多点监测的温度记录仪应经过检验,以确保其数据的准确性。

                 

冷库示例
                    冷库示例

    冷库温度分布的主要有三个步骤,首先是分布计划,然后分布实施,最后分布报告。下图简要地表明冷库的硬件条件以及温度分布探测点。

    在分布计划的制定过程中,还应考虑季节性分布。如果冷库是在阴凉库里,那么对于季节性温度的要求不是特别高;如果这个冷库是直接单独建造,并不涵盖在阴凉库里,也就是它的外部环境是一个正常的外部环境,那就要考虑夏季和冬季各实施一次温度分布。

    温度分布报告应涵盖三个内容。首先是所有测试数据和条件的总结,其次是所有的温度曲线或温度图谱,最后是评估及结论。如温度分布过程中发生温度偏差,应分析偏差发生的原因,以确定是否需要进行相关行为来纠正。此外,确定最冷/热点的位置,也是报告中的重要内容之一,需要强调的是,最冷/热点的温度依然是在2℃-8℃范围内的。在温度分布报告的结论部分,应明确说明温度分布的结果是否合格,或需要进行相关纠正措施;现有温度探头的位置是否合理,或需要进行调整。

    (二)被动制冷方式,即冷链包装箱的验证,分为实验室开发/验证阶段和实际性能验证阶段。现以罗氏制药对于其使用的冷链包装箱的验证为例来说明。

    在实验室开发/验证阶段,其目的在于确定冷链包装材料的规格和维持2-8℃的时限。首先进行相关数据的采集,包括药品稳定性数据,运输数据(包括运输不同阶段的环境温度和持续时间),这些数据是开发包装材料的依据,也是进行验证的设定数据。经过多次的实验室验证(在温空实验室的模拟测试),方能确定包装材料中,泡沫箱的密度和厚度,冰块的内容物及比例。接下来,则是跌荡测试,以确定冷链包装箱具备一定的抗摔打能力,以保护箱内药品。

    实验室开发/验证结束后,需要进行实际性能验证,其目的在于通过实际运输线路的验证,证明冷链包装箱是否适用。在此之前,冷链包装箱可以投放使用,但应跟踪温度记录仪。实际性能验证开始之前,需要收集运输数据,与在实验室开发/验证阶段收集的数据不同,此数据更为详细,涵盖实际运输的每个阶段。此数据收集的目的在于通过计算,得出的值与在实验室开发/验证阶段的值进行对比,是否被涵盖。如果是,则说明冷链包装箱符合实际运输需求,可进行实际性能验证。实施实际性能验证,应选择不同季节的最差运输情况(即选择最冷/最热季节和最长路线),来验证冷链包装箱的温控能力,并得出合理的运输时限。

    五、总结

    综上所述,保证冷链药品的质量,可以有多种方法。但最重要的是对于冷链药品的高度重视,维持冷链药品供应链的完整和不间断。作为供应链中的不同角色,生产商必须以GMP标准,生产出合格的药品,确保药品质量到达经销商手中是合格的;经销商在储存,运输、分销各个环节以正确的方式保证药品的温度,例如经验证的冷库、冷链包装材料等;对于终端的医院和病人,应当对冷链药品有正确的认识和对待。因为我们经常会接到病人的投诉,最终因为他们自己把药品放在冷冻室没有放在冷藏室最终导致药品破损,终端用户对药品的质量也是有职责的。如果冷链药品供应链的每个环节均能发挥其应有的职责,保持整个供应链的连续性,那么,冷链药品的质量就能得到有效的保证!(罗氏制药质量管理部经理 于翡)

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channelId 1 1 冷链药品在流通环节的管理和具体要求 1 药品是一种特殊的商品,冷链药品则是一种更特殊的药品,我们需要花大量的人力、物力维持其生物活性,保证以优质的质量送达到患者的手中。