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  高催乳血症(Hyperprolactinemia,HP)是下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病,是由多种因素引起垂体前叶分泌过多的催乳素(PRL)所致,催乳素升高可使下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱。临床表现主要以性功能障碍为特征。当血清中催乳素高于25ng/ml时,即可诊断为高催乳血症。高催乳血症在女性中较常见,是危害女性生殖健康的一种常见疾病,如不予治疗,将引发骨质疏松等并发症。高催乳血症包括显性催乳素和潜在性高催乳血症。前者是指24小时血中催乳激素持续升高,后者是指夜间睡眠时催乳素值超过生理范围或周期的某一时期升高。目前,有关高催乳素的流行病学尚无权威性统计学数据。2000年,国外有文献报道普通人群的该病发病率为0.4%,而生殖障碍女性的发病率高达9%~17%。

  催乳素是一种由脑垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌的蛋白质激素,受丘脑下部的多巴胺调节。多巴胺作用于催乳素细胞表面的多巴胺受体,抑制催乳素的产生。任何干扰多巴胺的因素均可使催乳素分泌增加。目前,医学界一致认为,引起高催乳素的原因涉及生理、病理和药理性。最常见的病理因素包括:下丘脑肿瘤、垂体或异位性催乳素瘤、空蝶鞍综合征、肢端肥大症、某些药物的应用及原理性甲状腺功能减退症和肝肾脏功能不全等。药物因素包括:干扰多巴胺合成药物或多巴胺受体阻断剂,如噻吩嗪类、胃复安、吗丁林、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑郁剂、降压药、易博定、阿片类、雌激素、H2受体阻断剂等。

  A.药物治疗仍是主流

  目前,高催乳血症的治疗途径包括手术治疗和药物治疗。手术治疗的目的是抑制肿瘤生长,防止或减轻肿瘤压迫导致视力障碍,恢复并保护垂体及性腺功能。手术治疗仅用于直径大于10mm的垂体巨大腺瘤或经正规多巴胺受体激动剂治疗无效的垂体腺瘤患者。由于手术治疗并发症较多,同时具有一定的危险性,且复发率高,目前仍以药物治疗为主。在特殊情况下,则采用手术与药物的联合治疗。

  高催乳血症的药物治疗主要是采用多巴胺受体激动剂,包括麦角碱衍生物,主要有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。药物治疗具有简单、安全、无创伤性等优点,可降低因手术治疗而出现的意外风险。目前,临床中可用于治疗高催乳血症的药物有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特3只药物。

  溴隐亭:副作用较大 溴隐亭(Bromocriptine)是首个用于治疗高催乳血症的非特异多巴胺受体激动剂,是一种半合成的类多肽碱麦角胺衍生物,可兴奋多巴胺受体作用于下丘脑,增加多巴胺而抑制垂体分泌催乳素;也可直接作用于垂体催乳素细胞,抑制催乳素的合成和释放。本品适用于各种类型的高催乳血症,也是治疗垂体腺瘤的首选药物。口服剂量为2.5~5.0mg/d,经口服后1~3小时,血药浓度达到高峰,催乳素分泌作用维持14小时。本品副作用较大,临床研究证实约有12%使用本品的患者因其副作用而不能耐受有效治疗量。本品的主要不良反应有胃肠道反应,当剂量较大时有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡以及便秘等不良反应。

  本品用于治疗高催乳素的常用制剂规格有1mg、2.5mg和5mg。国内有3家企业进口,分别是北京诺华、匈牙利吉瑞公司和瑞士雪兰诺公司。国内有江苏豪森药业股份有限公司于2010年4月向SFDA提出新药注册申请。

  卡麦角林:耐受性显优势 卡麦角林(Cabergoline,Dostinex)为麦角碱衍生物,由法玛西亚-普强公司开发(现已属辉瑞公司旗下产品),于1997年获FDA批准在美国上市。本品属长效、高效抗催乳制剂,临床疗效及耐受性良好,其对多巴胺D2具有高度的亲和力和选择性,对多巴胺D1受体亲和力则较低。本品的起始推荐剂量为0.25mg,一周2次,治疗4周后,可增加至最大剂量1mg,一周2次。本品血药峰值时间为0.5~4小时,半衰期约65小时,允许每周服用1次。本品经口服后吸收迅速,在肝脏内广泛代谢成无活性代谢产物,母体药物及其代谢物大部分随胆汁排泄,少量随尿液排出。

  本品副作用明显较溴隐亭低。仅有轻度恶心、体位性低血压、腹痛、眩晕和嗜睡。国外有文献报道本品因不能耐受而停药治疗的患者约为3%。经国外卡麦角林和溴隐亭的临床对比研究结果证实,本品疗效及耐受性均优于溴隐亭。

  本品目前尚未进口,亦无国内企业生产、申报。

  喹高利特:抑制作用更强 喹高利特(quinagolide,Norprolac)由诺华公司开发,授权于Ferring制药公司注册。本品于1996年9月首次在瑞士上市,用于高催乳素血症的治疗。随后,在加拿大、欧盟、香港、墨西哥、俄罗斯和南非获准用于治疗高催乳血症,在法国获准用于治疗女性不孕症,欧盟获准用于治疗催乳素瘤。本品获批剂型为片剂,上市规格有25μg、50μg、75μg以及150μg。

  本品是一种非麦角碱类多巴胺能激动剂,是新一代特异、高效、长效抗催乳素药物,适应于对溴隐亭不能耐受、治疗无效和复发者,剂量范围为0.04mg~0.1mg/d。本品为高度选择性的多巴胺D2受体激动剂,通过与垂体前叶和中间叶的D2受体结合后,抑制腺苷酸环化酶和钙离子通道,开启钾离子通道,减少PRLm-RNA累积,而后减少催乳素合成,从而导致催乳素分泌减少。由于本品与D1受体亲和力很小,因此本品副作用较少。其半衰期22小时,作用时间可持续24小时,因此仅需每晚临睡前服用一次。

  临床研究表明,一天一次的喹高利特可有效降低女性患者催乳素水平和催乳素瘤体积,从而有效改善临床症状。国外临床研究结果证实:与溴隐亭相比,其抑制催乳素作用更强、更持久,且副反应更轻,耐受性更好。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用喹高利特治疗有效。目前,欧盟已经将喹高利特作用高催乳血症的一线治疗药物。

  本品常见不良反应有恶心、呕吐、头痛、头晕和乏力。这些不良反应通常在2周内减轻或消失,很少因不良反应而停药。曾见个别患者发生急性精神病并于停药后恢复正常。

  本品于1996年7月31日在中国获行政保护,因专利到期,行政保护已于2002年10月6日提前终止。目前本品尚未进口,亦无国内企业生产、申报。

  B.喹高利特后劲十足

  在众多病理性因素引起的高催乳血症中,催乳素瘤是最常见的病因。垂体腺瘤的总发病率在神经系统肿瘤中占第3位,约占10%,人群发病率为7.5~15/10万,近年来有逐渐增加的趋势。在垂体腺瘤中催乳素瘤占50%~55%。2002年,全球催乳素抑制剂市场约为2亿欧元,其中14%处方用于高催乳素血症的治疗。全球约有10%的育龄期妇女患有不孕症。近年来呈逐渐上升趋势。

  目前,用于治疗高催乳血症的药物仅溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。根据这3只药物在加拿大的零售情况(详见表1)以及各产品临床给药方案,以品牌药为例,可推算这3只药物的单个疗程治疗费用(详见表2)。从表1获知,在这3只药物中,仅喹高利特在加拿大无通用名药物。通过对表2分析获知,在加拿大,以品牌药为例,这3只药物的单个疗程治疗费用相差无几。

  高催乳血症伴有的女性生殖健康问题不容忽视,为改善临床症状,预防与催乳素升高相关并发症的进展尤显重要。临床中可供选择的药物较少,鉴于溴隐亭用于治疗高催乳血症已有30年历史,且国外有多家仿制药公司生产通用名药物,因其通用名药物价格往往低廉,临床中将其作为首选已成必然。

  然而国外多年的临床实践已证实,喹高利特不仅疗效和耐受性比溴隐亭和卡麦角林好,其副作用少,给药简单、方便,从而增加了患者依从性。与同类药物相比,喹高利特优良的临床优势势必在临床中升华,有望替代金标准药物溴隐亭,从而激活高催乳血症药物市场的发展。

  C.药品可及性待提高

  目前我国新药开发主要以仿制为主,国外大多数药物处于注册阶段或Ⅲ期临床试验阶段时,国内企业就开始着手研发,因此很多药物在国外获批上市后不久就已国产化。对于那些“重磅炸弹”或畅销类药物,多家企业申报同一通用名药物的情况不计其数;而罕用药无人问津的现象则屡见不鲜。然而,已在国外上市多年且在中国无知识产权保护的高催乳血症药物为何不见国产化?

  WHO将罕见病定义为流行率约为0.65 %。~1%。的疾病,用于治疗罕见病的药品为罕用药。由于罕用药市场容量小,投资回报小,企业缺乏开发罕用药的动力,此类药物开发投入明显不足。为保证罕用药的可及性,促进罕见病药物的研发,美国、日本和欧盟先后通过了罕见病用药的相关立法。由于我国目前对罕见病尚无明确定义,亦无与罕用药相关的法律、法规,加之目前高催乳血症尚无权威性流行病学数据,因此很难将本症界定为罕见病。鉴于上述原因,与美国、欧洲和日本等发达国家相比,我国包括高催乳血症药物在内的罕用药可及性水平较低。

  为保证患者能及时获得所需的有效治疗药品,避免临床中出现罕用药难求的尴尬局面,我国有必要建立并完善相关法律保障体系,激励企业开发罕用药,以确保患者及时获得有效治疗药品。

  D.期待“中国造”

  由礼来公司开发,于1998年获FDA批准上市的培高利特(商品名:协良行)可用于治疗高催乳血症,因临床中发现其可引起心脏瓣膜损失风险而于2007年撤市,目前仅在欧洲一些国家使用。我国曾于1994年引入本品,并已于2008年撤市。

  在仅有的3种治疗高催乳血症药物中,我国目前仅有溴隐亭获准上市,且完全依靠进口,价格昂贵(国内不同品牌溴隐亭零售价见表3)。由此可见,国内高催乳血症药物开发不力。此外,根深蒂固的祖国传统医学对本类药物的开发也产生一定的负面影响。目前,中医仍无“高催乳血症”症名,本症则多见于传统医学的月经失调、闭经、溢乳、崩漏以及不孕等妇科疾病。据不完全统计,目前国内用于治疗上述妇科疾病的中药品种多达20种。可见,患者更乐意接受中医治疗。

  目前,较溴隐亭疗效和耐受性均明显占优势的卡麦角林和喹高利特均未进口,从而形成了国内高催乳素用药以溴隐亭“独揽天下”的局面。来自SFDA南方医药经济所的数据显示:2010年国内样本医院溴隐亭的销售额为1600万元,同比增长了6%。2010年溴隐亭的国内市场主要由北京诺华制药(58.03%)、吉瑞制药(37.13%)和瑞士雪兰诺制药(4.83%)占领。然而,国内高催乳血症药物市场中药品的极度空缺不仅难以使高催乳血症患者从中获益,同时,还不利于医生和患者对该类疾病的深度认识。为关爱我国高催乳血症患者(尤其是女性患者)的生殖健康,迫切期待疗效及耐受性更好,且价格更低廉的国产化新药尽早问世。

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channelId 1 1 高催乳血症用药国产化虚位待补 仍主要依赖进口 1 高催乳血症(Hyperprolactinemia,HP)是下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病,是由多种因素引起垂体前叶分泌过多的催乳素(PRL)所致,催乳素升高可使下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱。