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  治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中,通过诱导特异性的免疫应答,达到治疗或防止疾病恶化的效果。可以说,治疗性疫苗作用的依据就是“训练”机体免疫系统,对已经存在的疾病发挥治疗作用。然而,由于免疫系统的复杂性和对该类疫苗作用途径了解的不完整性,目前只有为数不多的治疗性疫苗获得了批准。

  勿庸置疑,治疗性疫苗,这种免疫治疗方法最常应用的目标疾病领域是那些已被证明用其他治疗方法难以治疗或治愈的疾病,如艾滋病、乙肝和各种自身免疫性疾病。不过,在肿瘤领域,使用治疗性疫苗已引起了行业内极大的兴趣。这一领域的研究在2010年4月取得了令人振奋的进展,Dendreon公司的Provenge(Sipuleucel-T)成为第一只被美国FDA批准的治疗性癌症疫苗。Provenge是治疗无症状或轻度症状的转移性激素难治性前列腺癌自体细胞免疫疫苗。展望未来,癌症疫苗市场肯定具有巨大的增长潜力,BCC Research报告表明,未来几年,癌症疫苗市场的年均复合增长率将超过100%。

  大量癌症疫苗处Ⅲ期临床

  有研究人员认为,大多数癌症细胞表达肿瘤相关抗原(TAAS)可被免疫系统视为“外源物质”,从而作为癌症疫苗的潜在靶点。MART-1、MAGE-3、NY-ESO-1、前列腺特异抗原和前列腺酸性磷酸酶(PAP)都是TAAS的典型代表。癌症疫苗通过在患者体内引入TAAS触发强烈的免疫反应对抗肿瘤,同时,可能需要依靠佐剂或免疫刺激剂的帮助。

  癌症疫苗分为两大类:一类是肿瘤抗原疫苗,可以使用多肽、重组蛋白、肿瘤裂解物或杀死肿瘤细胞作为TAAS;另一类是细胞疫苗,利用活体制备加载TAAS抗原提呈细胞(APCS)作为疫苗,事实上,这是病人隔离外周血细胞和细胞培养中加载TAAS的APCS。通常情况下,前体单核细胞是通过细胞因子创建树突状细胞(DCs)培养的,DCs具有特别强的产生APCs的能力。Provenge是这种细胞疫苗的一个典型例子。Provenge由包括APCs在内的自体外周血单核细胞组成,为了增加对前列腺酸性磷酸酶(PAP)的免疫反应,在细胞培养的某一特定阶段通过添加PAP和免疫激活因子——粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的重组融合蛋白(PAP-GM-CSF)使之激活。Provenge的活性组分是自身APCs和PAP-GM-CSF,此外,还有T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和其他细胞。

  正在开发中的癌症疫苗中,肿瘤抗原疫苗占绝对优势。Galena生物制药公司治疗乳腺癌的NeuVax(E75)是肽类的,并已成功完成了Ⅱ期临床试验。E75肽来自人体表皮生长因子受体2(HER2),该疫苗还使用了GM-CSF,共同刺激细胞毒性T细胞作用于表达HER2的靶细胞。FDA已授予NeuVax对治疗后复发早期、低中级HER2表达的淋巴结阳性乳腺癌复发预防的Ⅲ期临床试验特别评估协议(SPA)。Galena生物制药公司表示,将在2012年上半年启动Ⅲ期临床试验。Galena生物制药公司在2011年11月还宣布,将与基因泰克(已被罗氏收购)和亨利·M·杰克逊军事医学促进基金会进行该药的临床合作开发,这两家公司合作开展的Ⅱ期临床试验中,对NeuVax与基因泰克/罗氏的赫赛汀(曲妥珠单抗)联合应用进行了测试。单克隆抗体治疗药物赫赛汀目前可用于HER2高表达的患者。

  Generex生物技术公司全资子公司Antigen Express目前也正在开发一只治疗乳腺癌的疫苗AE37,该药是HER2受体的肽片段。AE37是该公司利用其Ii-Key Hybrid技术平台开发的首只候选疫苗,该技术平台可修饰抗原片段,达到提高免疫反应的目的。Antigen Express正在进行一项对HER2表达的淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性乳腺癌患者的对照、随机、单盲Ⅱ期临床试验。与NeuVax一样,AE37也使用了GM-CSF。该公司在2011年8月公布了积极的中期研究结果。HER2在众多类型的癌症中都有表达,AE37的适应症已超越乳腺癌,Antigen Express也完成了该药对前列腺癌的Ⅰ期临床试验。

  除了生物技术公司外,大型制药公司也试图进军治疗性疫苗领域。葛兰素史克公司的MAGE-A3目前正在进行Ⅲ期临床试验,用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC),属于抗原特异性肿瘤免疫治疗(ASCI)疫苗。该药结合了纯化的MAGE-A3肿瘤抗原(大量的癌症中都有表达的蛋白质)与免疫刺激化合物AS15。葛兰素史克公司的ASCI新药还包括处于Ⅱ期临床试验的治疗急性髓细胞白血病疫苗WT1和另外2只处于Ⅰ期临床试验的候选疫苗NY-ESO-1和PRAME。

  除了疫苗的开发,2009年以来,葛兰素史克公司也一直与雅培分子部门合作进行对MAGE-A3表达的自动搭配诊断测试产品开发,并于2011年11月扩大了合作协议,其中包括了开发PRAME抗原搭配诊断测试产品。该测试产品是以聚合酶链反应为基础的测试,可识别特定的DNA序列,以帮助确定最有可能从治疗中获益的患者。

  默克雪兰诺的非小细胞肺癌疫苗Stimuvax(BLP25脂质体疫苗)目前正在进行Ⅲ期临床试验,该公司是从Oncothyreon生物技术公司获得了在全球开发和商业化的权利。Stimuvax可刺激免疫系统对抗表达糖蛋白MUC1的靶细胞,MUC1在许多类型的癌症细胞中都有表达。 NovaRX是另一家开发非小细胞肺癌疫苗的公司,其处于领先地位的候选物Lucanix于2008年开始进行Ⅲ期临床试验。然而,与Stimuvax和MAGE-A3不同,Lucanix是一只细胞疫苗。

  美国国家癌症研究所对临床试验数据库进行快速搜索后发现,目前正在进行开发的大量极具潜力的癌症疫苗多数处于Ⅲ期临床试验阶段。如果这些癌症疫苗都能够紧随Provenge上市,未来市场的增长将会非常可观。

  戒烟市场屡败屡战

  如此多癌症疫苗在研的消息令人振奋,而且其他领域也有可能受益于治疗性疫苗的开发。如马萨诸塞州剑桥市ImmusanT公司就在对乳糜泻疫苗Nexvax2进行开发。Nexvax2是一只实验性的治疗性疫苗,含有3个关键谷蛋白衍生肽,该疫苗的治疗目标是通过每周或每月的注射,使乳糜泻患者对谷蛋白的毒性作用脱敏,而非增加免疫反应。NexVax2正在进行Ⅱ期临床试验。

  治疗性疫苗作为一种新的治疗方法,物质(或药物)滥用是其另一个具有增长潜力的领域。尼古丁和可卡因是正在开发疫苗的两个治疗目标。例如,长效单一注射控制物质成瘾已成为热点领域。尼古丁疫苗旨在促使机体产生抗体与血液中的尼古丁结合,以形成一个大分子难以跨过的血脑屏障。然而,令人遗憾的是,2011年11月7日,纳比生物制药公司宣布,其NicVax(尼古丁共轭免疫治疗疫苗)进行的第二项Ⅲ期临床试验数据表明,该药和安慰剂组相比,主要终点无统计学差异,这些结果与第一项Ⅲ期临床试验类似。Cytos生物技术公司和诺华合作开发的疫苗NIC002,旨在诱导产生尼古丁抗体,Ⅱ期临床试验中期分析结果未能证明其疗效。

  尽管遭遇了种种失败,戒烟产品的市场无疑将继续推动对尼古丁成瘾疫苗的研究。与其他正在开发的治疗性疫苗一样,疗效证明仍将是一个关键的挑战。

  “目前正在开发的大量极具潜力的癌症疫苗多数处于Ⅲ期临床试验阶段。如果这些癌症疫苗都能够紧随Provenge上市,未来市场的增长将非常可观。”

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channelId 1 1 癌症疫苗市场潜力巨大 年均复合增长率将超100% 1 治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中,通过诱导特异性的免疫应答,达到治疗或防止疾病恶化的效果。可以说,治疗性疫苗作用的依据就是“训练”机体免疫系统,对已经存在的疾病发挥治疗作用。